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本屆ESMO大會淋巴瘤領域的研討內容主要集中在對多發性骨髓瘤(MM)和慢性淋巴細胞性白血病(CLL)治療的新認識上。新藥治療和自體造血干細胞移植(ASCT)仍然是MM治療領域備受關注的焦點,CLL治療指征的提出也令人耳目一新。 MM
新藥治療
沙利度胺
沙利度胺治療復發或難治MM的有效率為14%~48%。TD(沙利度胺+地塞米松)方案的客觀有效率(ORR)為45%,對30%的沙利度胺單藥無效患者仍有效,已成為常規化療或大劑量化療(HDT)后復發低危患者的常用方案。
TD和TAD(TD+多柔比星)方案誘導治療的初治患者,其ORR和非常好的部分緩解(VGPR)+完全緩解(CR)率均優于VAD(長春新堿+多柔比星+地塞米松)方案。TD+順鉑+多柔比星+環磷酰胺+依托泊苷(DTPACE)用作解救方案。TCD(TD+環磷酰胺)方案效好、低毒、方便,較受歡迎。
對老年患者,MPT(美法侖+潑尼松+沙利度胺)方案的療效優于2周期VAD方案+美法侖100 mg/m2+干細胞支持。對年齡>75歲老年患者,中劑量MPT方案效果較好,毒性少;TD方案治療的有效率高于MP(美法侖+潑尼松)方案,但患者生存獲益不大。
沙利度胺已試用于維持治療。雙次ASCT后沙利度胺維持治療者的3年無事件生存(EFS)率和4年總生存(OS)率均顯著提高。單次ASCT后,沙利度胺+潑尼松維持治療者的無進展生存期(PFS)顯著延長,2年和3年的OS率也略優于潑尼松單藥。
來那度胺
來那度胺單藥治療難治MM患者的部分緩解(PR)率為17%~29%,對沙利度胺和硼替佐米耐藥或難治患者也有效。聯合地塞米松可提高有效率、延長疾病進展時間(TTP)和OS,可消除t(4;14)和13號染色體缺失等不良預后因素影響。聯合化療對復發難治患者療效顯著,但毒性明顯。
對初治患者,RD(來那度胺+地塞米松)方案較TD方案更安全有效。對年齡>65歲的患者,MPR(MP+來那度胺)方案治療的有效率為81%,CR和VGPR率分別為24%和48%,1年EFS和OS率分別為92%和100%。
硼替佐米
硼替佐米±地塞米松對復發難治患者的療效顯著,硼替佐米單藥的療效優于大劑量地塞米松,可顯著改善ORR、TTP和OS,一線治療的ORR為40%,CR+接近CR(nCR)率為10%;聯合地塞米松作為預處理方案進行ASCT的療效顯著,且不影響干細胞采集質量。VMP(MP+硼替佐米)方案一線治療老年患者,ORR和CR+nCR率分別為89%和43%,中位TTP顯著延長,疾病進展風險減半,OS改善。
新藥聯合治療
硼替佐米+沙利度胺+地塞米松對初治患者療效顯著,優于TD方案。VMPT(硼替佐米+沙利度胺+MP)方案對復發患者療效顯著。硼替佐米與來那度胺有協同作用,聯合治療對難治MM患者的ORR為58%,CR+nCR率為6%,對初治MM患者的有效率為97%,CR+VGPR率為35%。
新藥聯合可能成為骨髓瘤治療的主要方案,但藥物毒性可能疊加。
新型靶向藥物如熱休克蛋白(HSP)抑制劑、新的蛋白酶體抑制劑carfilzomib等不斷問世,但其療效、最佳用藥順序、聯合治療策略等尚待闡明。
ASCT治療
ASCT在MM治療中的價值
HDT-ASCT已成為年齡<65歲、腎功能正常患者的標準一線治療方案。近年來相關臨床研究結果不一致,可能與隨機分組的時機(確診時或誘導治療后)和ASCT時機選擇有關。多數臨床研究證實,ASCT可提高OS率和CR率,ASCT患者的PFS和OS均優于常規化療者。常規化療的療效因新藥的應用而得到提高,有望縮短與HDT-ASCT的PFS差距。建議采用新的CR、nCR和VGPR等療效評價標準。
上世紀80年代,阿肯色(Arkansas)研究組首次提出雙次增強化療+ASCT的概念,其后,法國IFM研究組發現,首次ASCT達到CR或VGPR的患者未從雙次ASCT中獲益。但迄今為止,多數研究傾向于雙次ASCT更有效。
ASCT前后的新藥治療
ASCT前的誘導治療中,TD方案或TAD方案誘導治療的有效率和VGPR率優于地塞米松或VAD方案,但CR率≤10%。針對TCD方案的大規模隨機臨床試驗正在進行,初步結果顯示,在ASCT前后應用TCD方案均可獲得較高的CR率。
Ⅱ期臨床研究結果顯示,ASCT前應用VD(硼替佐米+地塞米松)方案誘導治療的有效率為66%~88%,CR+VGPR率為22.5%~31.0%,可與單次ASCT媲美,ASCT后患者的CR+VGPR率達55%,優于VAD方案,且患者耐受性好,僅周圍神經病變較VAD方案略高,VD方案治療不影響干細胞采集。因此,VD方案可作為ASCT前的標準誘導方案之一。
RD方案治療初治MM的總有效率為91%,CR+VGPR率為56%,ASCT前患者的2年PFS率和OS率分別為83%和92%。來那度胺+大劑量地塞米松與+低劑量地塞米松的療效比較顯示,在年齡<65歲的患者中,低劑量地塞米松組的近期OS率較高。
含新藥方案改善了ASCT前誘導治療的療效, TD或VD方案中增加第三種藥物可能進一步提高療效,但能否延長患者的PFS和OS尚待進一步明確。
4項有關沙利度胺維持治療的隨機臨床研究顯示,沙利度胺維持治療可提高患者的CR率和CR+VGPR率,延長PFS,其中3項研究顯示OS顯著延長,但最適治療時間不明確;13號染色體缺失者獲益較少。硼替佐米和來那度胺維持治療有可能消除細胞遺傳學異常對預后的不良影響,相關臨床試驗正在進行中。
新藥可否替代ASCT?
新藥一線治療顯著改善了不宜行ASCT患者的預后,尤其是老年患者。法國IFM和意大利研究組的研究顯示,在年齡>65歲的患者中,MPT方案治療組的有效率和PFS均優于MP方案,接近HDT-ASCT的年輕患者,OS延長。故建議MP方案不再作為老年患者的標準治療方案。
VISTA研究顯示,MPV(MP+硼替佐米)方案治療組的有效率顯著優于MP方案組,CR率為35%,甚至高于HDT患者。來那度胺治療也顯示較高的CR+VGPR率,并延長PFS。有研究者提出,ASCT也許可不再作為MM一線治療選擇,但應在新藥治療的最初數月采集干細胞備用,以進一步探討ASCT聯合新藥一線或解救治療的意義。
CLL
治療指征
本次大會提出了CLL的治療指征:①無明顯感染征象的發熱、極度乏力、盜汗、體重減輕;②骨髓功能異常導致的進行性貧血或血小板減少;③巨大淋巴結腫大或淋巴結進行性腫大,巨脾或脾臟進行性腫大;④自體免疫性血細胞減少,激素無效;⑤外周血淋巴細胞計數迅速增加(倍增時間<6個月),明顯低丙球蛋白血癥或白細胞計數升高。不符合上述任何指征者可暫緩治療。
對早期(Binet A,Rai 0)CLL患者,治療可延緩疾病進展,但無生存獲益。尚需明確哪些具有不良預后因素的早期患者可從早期治療干預中獲益。部分中期(Binet B,RaiⅠ/Ⅱ)患者呈惰性病程,可暫不治療,但多數中期和晚期(Binet C,RaiⅢ/Ⅳ)患者需治療。
治療策略
苯丁酸氮芥可緩解癥狀,能否影響自然病程尚存爭議,僅用于不耐受強烈化療者。氟達拉濱是治療CLL的有效藥物,可提高CR率、延長PFS,但不延長OS。氟達拉濱聯合其他藥物可提高療效,但對17p和11q缺失的患者療效較差。
阿侖單抗治療CLL的有效率為40%~89%,對初治患者更佳,對氟達拉濱耐藥患者也可能有效。阿侖單抗聯合激素或氟達拉濱的臨床研究正在進行。
移植前獲得CR是患者接受ASCT的必要條件。化療耐藥及有不良預后因素的患者,ASCT療效差。ASCT不能治愈CLL,但可延長部分患者(對化療敏感、無不良預后因素、在病程早期進行移植者)的生存時間。
異基因造血干細胞移植的治愈率為40%,但移植相關死亡率高,僅對難治、一般狀況允許、愿承擔治療風險的CLL患者建議異基因移植,宜采用減低劑量強度的預處理方案。
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