《腎上腺腦白質營養不良（ALD）》的基因治療

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南方周末11月27日報道基因療法在經過多年沉寂之后最近頻頻傳來好消息，在治療利伯氏先天性黑內障（LCA）和腎上腺腦白質營養不良（ALD）等疾病方面取得重要成果。
基因療法并非只在治療黑內障上頻傳捷報，在其他疾病上也有了進展。例如，法國醫生使用一種修飾過的艾滋病病毒（無毒）攜帶一種特定的治療性基因阻止了2名男孩腦病的惡化。這是首次用基因療法成功地治療X染色體連鎖疾病──腎上腺腦白質營養不良（ALD）。
ALD是由X染色體上為一種稱為ABCD1蛋白編碼的基因（ABCD1基因）出現故障而導致，這種蛋白質也叫ALD蛋白，是一種轉移蛋白，細胞需要 它來分解脂肪。如果沒有這種蛋白質，脂肪會堆積并破壞保護神經的髓磷脂保護層，如導致神經膠質細胞和小神經膠質細胞的髓鞘脫失和隨后的神經系統功能障礙。
X染色體連鎖ALD主要是導致男孩發病，病人會產生諸多神經癥狀，如抽搐和約在6至8歲時失明，而且在幾個月內他們會癱瘓、變聾，最終死亡。上個世 紀80年代，一名患ALD的男孩的父母研制了一種稱為羅倫佐油脂的混合脂肪酸，能延緩其兒子疾病的惡化。這個病例甚至于1992年拍成了一部感人的影片。 現在治療ALD的較好方法是骨髓移植，不過有一定危險性，約20%-30%的病人死亡，或產生嚴重并發癥。
為了探索新的治療方法，法國巴黎第五大學的納撒列·卡蒂爾（Nathalie Cartier）和法國國家健康與醫學研究院的兒科醫生帕特里克·歐布爾（Patrick Aubourg）等人嘗試對找不到匹配的骨髓供者的2名7歲的ALD患者進行基因療法。他們從每個孩子體內提取一些造血干細胞，并用一種艾滋病病毒衍生的 慢病毒載體來治療這些干細胞。慢病毒載體攜帶有患者所缺乏的基因。經過改造的艾滋病病毒不能復制，也就不會致病，但卻能把治療基因整合到造血干細胞的 DNA中。
部分大腦髓磷脂受到破壞的病人在基因療法幾個月后更加惡化了，因為被矯正的細胞尚不能馬上移居到大腦。但是，在治療14到16個月后，病人的干細胞 已經在制造ALD蛋白了，大腦圖像也顯示他們的病癥開始穩定或改善。一名男孩的非語言智商測試成績沒有下降，另一名男孩的視力有下降。但是，沒有經過任何 治療的病人的語言測試得分會下降。基因療法的結果堪比骨髓移植的效果。
美國波士頓麻省總醫院的神經學家弗洛里安·艾克勒（Florian Eichler）認為，這個結果是該領域的一個里程碑。但是他提醒道，這種基因療法只有在病人顯示了ALD的癥狀后才可試用。因為許多有缺陷基因的男孩并不會發展到腦病，因此他們不適宜用這種劇烈的治療。
還有許多問題
意大利米蘭圣拉斐爾生命健康大學的盧吉·納爾迪尼（Luigi Naldini）在2009年11月6日的《科學》雜志上發表“基因療法的回歸”，對卡蒂爾等人的基因療法試驗作了描述和評價。
納爾迪尼認為，在經過多年來科學界的懷疑和制藥工業的忽視之后，基因療法最近在治療嚴重遺傳病方面取得某些重要的成功，這就是卡蒂爾等人的基因療法 治療ALD。這意味著，慢病毒載體用于基因療法比過去使用伽馬逆轉錄病毒載體更具有穩定性，而且慢病毒載體比伽馬逆轉錄病毒載體轉染造血干細胞更有效。
不過這一基因療法的成果極其有限，因為轉基因的效率并不高，在每個細胞系中只有約14%的細胞能穩定地表達ABCD1基因，因此極需要改善。如果慢病毒載體的轉基因能力得到改善，有可能提高轉基因的效率。
更重要的是，慢病毒載體轉移基因是否客觀和真實。卡蒂爾等人比較了輸注經矯正的造血干細胞之前和之后的細胞整合位點的分布，發現大部分慢病毒載體整合基因到細胞的行為是客觀的，而且能追蹤到不同細胞系的整合位點的分布。
總體上看，盡管卡蒂爾等人對ALD的基因療法試驗獲得的基因矯正水平相對較低，但卻提供了一種與同種異體造血干細胞移植相似的治療效果。這種出乎意 料的發現表明，ALD也許可以用超強表達治療性基因的細胞來治療，當然這種超強表達是與正常供體細胞相比。這也意味著以造血干細胞為基礎的基因療法最終將 進入臨床作為一種更好的治療ALD的選擇。因為它能避免傳統的移植同種異體造血干細胞的缺點，如不配型。
盡管還有許多問題需要解決，但卡蒂爾等人的研究有力地支持進一步試驗以造血干細胞為基礎的基因療法，用以治療ALD和其他疾病。這一試驗也代表了在基因治療領域長時間探索所獲得的某種成就。

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