2009年度國家自然科學基金資助神經外科學基礎研究概況

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洪微1　李震2　楊學軍3

1國家自然科學基金委員會醫學科學部 100085

2 暨南大學再生醫學教育部重點實驗室 510632

3 天津醫科大學總醫院神經外科 300052

通訊作者：洪微（email: hongwei@mail.nsfc.gov.cn）

本文發表于：中國現代神經疾病雜志，2009，9（6）：522-525.

本文概述了2009年度神經外科學領域國家自然科學基金（以下簡稱科學基金）的受理、評審、和資助情況，通過對該領域申請和受資助項目的分析，反映神經外科學領域基礎研究的現狀、發展趨勢以及存在的問題，提出建議。謹供從事神經外科學研究的科研人員在申報科學基金時參考。
1 神經外科學領域項目申請情況
2009年國家自然科學基金委員會(以下簡稱基金委)生命科學部受理各類基金項目數40116項，占基金委全部受理項目總數的41.04%，其中面上項目、青年科學基金（以下簡稱青年基金）、地區科學基金（以下簡稱地區基金）三類項目數38395項，與2008年相比增加了22.37%。神經外科學所歸屬的臨床醫學基礎Ⅰ學科（以下簡稱臨床Ⅰ）當年受理各類科學基金項目總數5275項，其中面上項目、青年基金、地區基金三類項目數5173項，較上年增加27.14%。
臨床Ⅰ學科下屬12個分支學科，神經外科學是其中的重要分支之一。2009年度申報神經外科學代碼的面上項目、青年基金、地區基金共583項，占學科項目總數的11.27%，與2008年（410項）相比增長42.20%，詳見表1。從神經外科學代碼的申請量來看，其增長率達42.20%，顯著高于臨床Ⅰ學科項目總數的增長率（27.98％）；其中，以青年基金申請量的增長最為顯著，達126.02%，顯示了神經外科學基礎研究領域青年人的活躍和潛力；另外的可能原因是：一、2008年始基金委對作為人才類項目的青年基金從資助策略上進行了調整，提高其資助率，降低資助強度，吸引和鼓勵了青年人申請；二、2008年“國家自然科學基金條例”[1]的頒布，對申請人資格有新的規定，使更多的青年人具備了資格。
神經外科學申請項目的研究內容涉及腦血管病、神經系統腫瘤、功能神經外科、神經損傷與修復、神經退行性疾病等方面。也有部分項目其研究內容屬神經外科學范疇，但申報了臨床Ⅰ學科的其它代碼，如創傷外科學，或其它學科的申請代碼，如腫瘤學、神經生物學等。

表1 2009年臨床醫學基礎Ⅰ學科及其下屬神經外科學代碼

各類基金項目申請概況

* 2009年本學科無聯合基金申請的相關領域

項目
類別

重點項目

杰出青年

海外港澳青年

聯合基金

國際合作

合計
面上項目
青年基金
地區基金
合計

臨床Ⅰ-09

3621
1306
246
5173
54
30
13
0*
5
5275

臨床Ⅰ-08

2912
940
190
4042
41
32
14
7
13
4149

臨床Ⅰ增長率(%)

24.35
38.94
29.47
27.98
31.70
-6.25
-7.14
-
-6.15
27.14

神經外科學-09

396
165
22
583
9
2
1
0
0
595

神經外科學-08

317
73
20
410
2
1
0
0
2
414

神經外科學增長率(%)

24.92
126.03
10.00
42.20
350
100
-
-
-
43.72
2 2009神經外科學領域資助情況
2009年度臨床Ⅰ學科及其下屬神經外科學各類項目資助情況參見表2。資助項目總數較2008年增長12.48%，其中面上項目、青年基金、地區基金資助項目數分別增長8.73%、21.82%、20.00%；但與項目申請數量的增長率相比，資助項目數的增長率均低于同類項目申請數量的增長幅度。其資助率為：面上項目9.68%（計入小額項目后資助率為10.50%），青年基金、地區基金分別為16.46%、19.72；與2008年相比，三類項目的資助率均不同程度降低，面上項目資助率降低12.86%（計入小額項目，資助率降低12.72%），青年基金、地區基金分別降低13.23%、1.94%。該三類項目平均資助強度分別為31.28萬元、20.03萬元、24.05萬元。
2009年度神經外科學項目申請和資助在各研究方向上的分布參見表3

表2 2009年臨床醫學基礎學科各類基金項目資助情況

項目類別
面上項目
青年基金
地區基金
重點項目
杰出青年
海外港澳青年
聯合基金
國際
合作
合計
臨床Ⅰ-09
333
+26
201
42
7
2
2
0
0
613
臨床Ⅰ-08
307
+25
165
35
7
1
2
1
2
545
神經外科學-09
41
25
8
3
0
0
0
0
77
神經外科學-08
34
11
5
1
0
0
0
0
51
+為小額項目數量

表3 2009年度神經外科學項目申請和資助在各研究方向上的分布

研究方向

申請項目數

資助項目數

損傷、修復、移植

196

18

腦血管病

169

30

神經系統腫瘤

165

23

功能神經外科

53

3

合計

583

74

3 從項目申請和資助情況分析神經外科學基礎研究的現狀和熱點
（1）神經系統損傷、修復、移植
從項目申請量看，有關神經損傷、修復、移植的項目在神經外科學下屬各分支代碼中最多（196項），研究對象依次為腦、脊髓、顱神經以及外周神經，研究內容包括損傷機制、保護及修復手段的探討。

腦損傷機制研究方面，顱腦創傷（Traumatic Brain Injury TBI）后的繼發性損害是目前研究的主要方向[2]。圍繞損傷后復雜的級聯反應：氧化應激、炎癥反應、免疫反應等，以及上述級聯反應所導致的以神經細胞凋亡為主要特征的病理損害而展開[3]，主要集中于以下內容：內源性腦損傷因子的大量釋放（興奮性氨基酸、氧自由基、細胞因子等）、胞內鈣超載、膠質細胞與神經細胞間的相互作用、神經細胞的凋亡、神經遞質的紊亂，探討其所涉及的信號通路分子、不同信號通路間的交叉對話（cross-talk）、miRNA調控。近年來對TBI病理過程中的神經免疫學和神經內分泌學機制是研究熱點。如，創傷后小膠質細胞的激活，釋放多種炎性因子，在繼發性腦水腫中的重要作用[4-5]；腦損傷早期高遷移率族蛋白1（High mobility group box protein 1，HMGB1）大量釋放到損傷局部腦組織和外周血中[6]，HMGB1 可與多種免疫細胞尤其是巨噬細胞和腦膠質細胞表面受體（主要是Toll樣受體，Toll Like Receptor-4，TLR4）結合，引起大量炎癥因子釋放，導致嚴重的炎癥反應發生[7]，它還能與很多炎癥因子結合（如IL-1, TNF-alpha）從而放大炎癥因子信號[8]。腦損傷后的繼發損害，除了神經細胞凋亡，自噬長時間的激活也是近來關注的方向，星形膠質細胞在缺氧誘導下的自噬激活，可能是TBI神經元慢性損害的原因[9]。遺傳因素在TBI反應中的作用也日益引起重視，遺傳背景可能是個體、種系對創傷產生不同反應的重要因素。研究應激、炎癥反應、免疫反應、修復相關的某些特殊基因及其單核苷酸多態性，它們與損傷輕重、傷情演變和轉歸、修復之間的關系也是TBI研究的熱點[10]。

蛋白質組學技術平臺的日益成熟使TBI蛋白質組學研究初現成果，一些課題組在前期蛋白質組學研究中篩選到差異表達蛋白，從TBI損傷和保護分子機制的整體出發，確立關鍵途徑和分子，為TBI機制探討和創傷后腦保護研究提供重要的介入點。近年來miRNA和基因表達譜在TBI中的研究也成為熱點。但需要指出的是，許多申請項目以蛋白質組或miRNA篩選作為項目的研究內容，缺乏明確的研究目標，也沒有無相應前期研究基礎和初步結果，是難以得到資助的。

損傷后神經再生修復及功能重建仍是神經科學的重大難題之一，近年來對內源性神經保護機制的研究成為前沿。如誘導內源性干細胞增殖、分化和遷徙、內源性抗氧化劑的神經保護作用、亞低溫啟動內源性神經保護機制、內源性蛋白對中樞神經元的正常結構與功能的影響等[11-12]。內源性神經保護機制的探索有助于促進損傷后神經的自我修復，將具有更廣泛的臨床應用前景[13-14]。細胞移植仍是目前有關神經損傷修復研究的主要方向，在申請項目中占較高比例。移植細胞的種類涉及神經干細胞、骨髓間充質干細胞、脂肪干細胞、內皮祖細胞、骨髓單個核細胞、真皮多能干細胞等。目前研究的焦點是：移植干細胞很難達到理論上的增殖、遷移、定居、分化、整合，而達到預期的治療效果，如：移植干細胞在體內的分布是移植干細胞與損傷局部微環境相互作用的結果，受多種因子和多種因素影響，缺乏供其生長和分化的良好的微環境；新生神經元不能整合到宿主的神經網絡形成有功能的神經元。針對上述關鍵環節，多數申請項目圍繞以下內容：生物組織材料為主的微環境的優化；構建帶有血管生發網絡的、富含神經干細胞的三維功能性神經組織；運用基因轉染、轉基因技術誘導干細胞定向分化、突觸生長等。原位誘導內源性神經干細胞進行神經修復是該領域國際上的熱點和重點。有關內源性神經干細胞的神經修復，需要解答其外傷后遷徙規律；需要尋找更多的標記物，從而結合分子影像學技術進行活體標記，實現外傷后內源性干細胞的活體動態觀察；外源性信號（移植的干細胞和/或營養因子）改變了宿主腦組織微環境，這種改變對內源性神經干細胞的分化、遷徙的影響也有待闡明。

（2）腦血管病的機制和防治研究
腦血管病的申請項目主要涉及腦缺血、腦出血、蛛網膜下腔出血、腦梗死、腦積水、腦血管畸形、腦血管動脈粥樣硬化、血流動力學等方面。主要圍繞血管病變和腦損傷兩方面展開研究。有關腦損傷研究其與第（1）部分損傷修復研究類似之處，這里不再贅述。

目前的腦缺血研究主要集中于增加神經保護和減少神經細胞死亡，特別是腦缺血再灌注損傷機制的探討、缺血預適應、缺血后適應、后處理的保護作用及相關機制，所關注的靶分子或靶基因為氧化應激反應、炎癥和免疫反應過程中的受體、生長因子和細胞因子、凋亡相關基因及其相關的信號通路分子[15-16]，如N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體、谷氨酸R2受體(GluR2)等氨基酸受體基因，TLR4信號通路分子，泛素-蛋白酶體途徑的關鍵蛋白，TNF-α、IL-1β等炎癥相關基因，HSP70、HSP27等熱休克蛋白以及Bax、bcl-2、caspase-3、Fas、c-fos、p53等凋亡相關基因[15-16]。隨著功能基因組學的發展，一些新基因在腦缺血再灌注損傷中的效應及其可能的保護作用不斷得到發現。腦缺血預適應是迄今發現的最為強有力的神經內源性保護現象，缺血預適應相關新基因的功能及其作用機制研究，可能為腦缺血-再灌注損傷的防治找到新的突破口。腦缺血免疫炎癥損傷發病機制的研究是腦缺血研究的前沿領域，今年較去年相比，有更多申請項目涉及這一前沿領域，如新T細胞亞群在腦缺血免疫炎癥損傷中的作用、對血腦屏障功能和神經細胞生物學活性的影響等[17]。

促進缺血損傷區的血管新生和改善局部血流灌注以利于受損神經細胞的修復，是腦缺血研究的的另一條思路。腦缺血誘發的內源性微血管生成，尚不能完全代償腦組織的低灌注狀態，因此，研究外源性誘導的微血管生成、側枝循環形成以改善改善腦灌注、腦缺血后的神經功能，同時腦微血管生成亦增強神經元細胞存活、促進突觸發生和神經元再生，并清除壞死病灶[18]。目前研究主要是通過藥物誘導、基因轉染血管生成相關的因子，以促進外源性血管新生。盡管如此，如何誘導穩定的功能性血管新生是一個挑戰。

腦梗死的研究重點除了集中在梗死灶局部和周邊腦組織，近來也關注梗死灶遠隔部位的繼發性損害的機制（包括中腦、丘腦、海馬和紋狀體等），這對于闡明卒中后神經功能恢復困難的原因，促進卒中后神經功能恢復有重要臨床意義[19-20]。研究內容涉及細胞凋亡引起的遲發性細胞死亡、軸突退行性改變、神經營養障礙、神經生長抑制因子增加、局部腦血流減少、神經遞質調節失衡和蛋白合成抑制等多種因素[21-22]。

腦血管病方向的其它申請項目主要涉及：腦血管動脈粥樣硬化的機制，以內皮細胞、泡沫細胞為對象，探討動脈粥樣硬化形成、動脈粥樣硬化斑塊穩定性、基因多態性與易損斑塊的關系等。顱內動脈瘤的研究主要是探討其發病的遺傳因素，但目前尚未找到相關性很強的基因。
（3）功能神經外科學
功能神經外科研究的申請項目在神經外科學中所占比例最少，僅占9.09%。
主要是借助電刺激、伽馬刀或其他一些物理治療手段進行癲癇、藥物成癮、抑郁癥、強迫癥、肥胖癥治療的實驗研究，并探討其涉及的細胞、分子生物學機制，以及電生理學變化；還有一些有關神經導航、解剖學、功能磁共振的申請項目。

（4）神經系統腫瘤

自2008年實行新申請代碼，因腫瘤學有專門的學科，未在神經外科學的下屬代碼中設立該分支方向，但2008、2009年均有以神經系統腫瘤為內容的項目申報了神經外科學代碼。從申請項目的數量上尚不能反映神經系統腫瘤申請量的全貌，但從研究內容上也能體現近年來神經系統腫瘤研究的現狀和熱點。該部分內容將在同期另一篇文章中介紹。

4 存在的問題

盡管近年來一些具有良好前期研究基礎、瞄準國際前沿、體現基礎和臨床密切結合的申請項目呈增多趨勢，但多數項目仍然停留在移植研究的層次，存在的主要問題是：跟蹤熱點問題，不斷變換研究方向，缺乏對研究方向的凝練，不能堅持在某一研究方向上開展系列研究；項目選題不能緊密結合臨床實踐，缺乏在臨床實踐中發現問題，進行選題、立題，而是圍繞高新技術，為了申請項目而研究；在申請書撰寫上，立項依據僅僅是參考文獻的羅列，缺乏對研究現狀的深入分析和對科學問題的凝練，缺少合理的科學假說；項目題目過大，研究目標不明確；特別需要指出的是部分申請書未按撰寫提綱要求撰寫，如缺乏研究技術路線和可行性分析、申請者簡歷不全、發表論文書寫不規范、個別發表論文排名有誤、不真實等。

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