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本文為薛開先主編:腫瘤表遺傳學(科學出版社 2010,待出版)的第11章中的第二部分.
第三節 癌體細胞突變理論的存在問題與挑戰
近五十多年來癌變的體細胞突變理論，在醫學生物學界占主導地位,認為癌癥是體細胞突變積累的結果,此間在理論研究中取得眾多成果,近年來又取得了新的進展；另一方面,隨著表遺傳學、干細胞和間隙連接細胞間通訊(gap junction intercellular communication GJ IC)等的研究進展暴露出不少問題，同時在體細胞突變理論指導下腫瘤防治實踐未取得顯著的改善，因而受到相當多的質疑[5,37,38,70,71]。
一、不符合體細胞突變理論的實驗事實積累
隨著研究深入,積累了不少實驗事實不符合體細胞突變理論, 它們結合起來足以對現行理論提出質疑, 主要事實有[5，72-75]:
1．化學品的致癌作用與致突變作用一致性的研究結果不穩定, 從90%到僅約50%均有報告, 其中包括象 TCDD(四氯二苯二惡因) 這樣強的致癌劑, 即使用最現代 的方法亦不能確證為誘變劑。這明確提示,對于非遺傳毒致癌劑存在其他的致癌機制；已有作者提出,它們是對表遺傳學機制、間隙連接細胞間通訊(GJIC) 等作用的結果。
2．任何材料的光滑薄片植入小鼠皮下, 可誘發肉瘤；如薄片的表面適當地粗糙,就不會有腫瘤形成。顯然 這一實驗事實很難用突變理論解釋。有作者認為這是組織結構紊亂,或是創傷、炎癥引起表遺傳學改變的結果。
3．應用大鼠乳腺組織重組模型和化學誘變劑處理 的研究表明,乳腺上皮細胞的惡性轉化僅發生在體內用亞硝基甲基脲(NMU) 處理的間質,而與上皮細胞本身是否受處理無關, 可見間質是原始的靶, 異常的間質與上皮細胞的相互作用是轉化的關鍵；在這個模型中觀察到
的Ha-ras-1 基因突變不是必需的,也不足以起動癌變。另一些移植表明，癌細胞或致癌劑損傷的細胞的惡性潛能，可被被正常組織所逆轉，如將畸胎癌細胞移植進正常小鼠胚胎，它們穩定分化，并構成組織的一部分；又如經致癌劑處理的小鼠皮膚上皮細胞通常數周內形成腫瘤，但移植至未處理部位，則不會有腫瘤發生。
4．體細胞突變是偶然、頻率很低的事件, 然而用致癌劑處理組織或培養的正常的細胞時,觀察到大部分甚至全部細胞發生改變, 使之對致癌劑的轉化超敏；進而呈現對致癌劑毒性的耐藥性,看來這些是靶細胞的適應性改變。目前已積累了相當多類似觀察,故有作者認為癌是從一片發生了適應性改變的組織中起始,而不是由偶發的突變事件引起。
5．一些癌癥在沒有治療的情況下自然消退, 這在腫瘤臨床是早已有確證的事實, 盡管發生率很低； 但在小兒ⅣS 期的神經母細胞瘤較為常見, 在少數病例經病理研究證實, 是神經母細胞自發成熟而出現消退, 腫瘤通過分化逆轉為正常表型很難用突變理論來解釋;
另一方面實驗研究表明, 來自小鼠惡性畸胎瘤的單個癌細胞被注射進胚泡, 如此發育而成的嵌合小鼠, 來自腫瘤的細胞參與許多正常組織的分化； 癌細胞性染色體組成為XY, 參與生殖系發育并形成有生殖功能的精子, 生出明顯正常的第二代。因此, 作者認為細胞的
惡性轉化是通過組織紊亂導致的基因表達異常, 而不是基因結構的改變。
6．近年來的研究發現，在癌變促進階段存在大量在空間分布上不同的癌前損傷，這種埸癌化現象也難用個別體細胞突變、克隆擴增的理論來解釋；還有證據表明，表遺傳學改變發生在遺傳學改變之前，并引發遺傳學改變。在這種情況下，表遺傳學改變是原發事件，而遺傳學改變可能僅是紊亂的表遺傳學狀態的后果[38，72，73，76]。
體細胞突變理論不能解釋的事實不應被忽視；從哲學觀點來看，把遺傳功能單位基因僅看成是DNA、把腫瘤這樣復雜、嚴重組織結構紊亂乃至全身性疾病僅看成是基因病，這忽視了不同物質運動層次上的特有規律，同時認知推理上也是有問題的。因此矛盾事實的產生有其必然性，值得重視，并有可能提供了新的研究方向[14，72，74]。
二、體細胞突變理論面臨的挑戰
隨著不符合體細胞突變理論事實的增加,近年來已 有多組學者提出了不同的癌變機制, 現簡介其中主要幾種。
1．癌變的表遺傳學機制
自1960年代以來表遺傳學的實驗研究不斷增多，至1990年代取得突破性進展，隨后表遺傳學在機制研究與實踐應用尤其是腫瘤表遺傳學等取得了令人矚目成果，并進入主流醫學、生物學。關于癌變的表遺傳學機制本書多處已有闡明，這里提要說明幾點[38,73,76-80]：
⑴ 表遺傳學是研究沒有DNA 序列變化的、可遺傳的表達改變,其分子機制有DNA 甲基化、組蛋白修飾和染色質構型的改變等,它們與遺傳學改變一樣，可引起癌基因的活化和腫瘤抑制基因的滅活，進而引起細胞癌變，故目前已廣泛的承認癌癥是遺傳學疾病，也是表遺傳學疾病；
⑵ 日益增多的資料表明，表遺傳學改變是腫瘤發生的早期事件，并可能是原發事件，進而引起遺傳學改變，這一事實突顯了腫瘤表遺傳學研究對腫瘤防治研究的重要性；
⑶ 不同于基因突變是不可逆的，而表遺傳學改變是可逆的，這為腫瘤的預防和治療提供了新的機遇，目前已取得進展，某些表遺傳學預防措施和抗癌新藥已在臨床試用；
⑷ 腫瘤發生各階段的表遺傳學改變可作為腫瘤的生物學標志，用于腫瘤的風險評價、早期診斷、監測和預后等，并在臨床應用取得進展。
2. 癌干細胞理論
長期來癌細胞的起源有不同的觀點，體細胞突變理論認為，分化的體細胞在突變積累的過程中，通過去分化或重編程進而獲得癌細胞的相關特性；近年來迅速成為研究熱點的癌干細胞理論認為，是癌干細胞中起動了癌變過程。雖然目前取得了不少癌干細胞存在的實驗結果，尚缺乏癌干細胞的直接證據，但它能部分解釋腫瘤研究與臨床存在的問題，并可能開拓新的腫瘤防治策略，故日益增多的作者開始研究或接受了這一理論[5，81-84]。現簡介癌干細胞理論，并與體細胞突變理論比較。
⑴ 干細胞 干細胞具有自我更新能力和多向分化潛能的細胞群體, 可分為胚胎干細胞和成體(組織) 干細胞。胚胎干細胞起源于胚泡的內細胞群,可無限制地增殖并能分化形成所有三胚層的組織；成體干細胞位于特定器官組織的微環境(niche 微生態龕) 中, 占組織的很小一部分, 可增殖、分化成為所在器官的1種或數種類型的成熟細胞,更新、修復衰老或損傷的組織。在必要擴大干細胞庫時，干細胞通過對稱分裂產生2個相同的干細胞(自我更新)； 通過不對稱分裂產生1個干細胞和1個祖細胞。祖細胞經有限增殖(失去自我更新能力) 最終分化為成熟細胞,在組織中分化細胞占絕大多數。成體干細胞在特定的條件下可以分化為另一種類型的組織細胞,如造血干細胞可分化為星形膠質細胞，神經干細胞可分化為造血細胞等,這種現象稱之為干細胞的轉分化( transdifferentiation) [5,82,85]。
⑵ 癌干細胞理論 癌干細胞又稱腫瘤起動細胞（Tumor initiating cells），是腫瘤中具有類似正常干細胞特征的亞群細胞，具有自我更新和分化潛能，當移植進免疫缺陷小鼠體內，能完全重演來源的腫瘤。癌干細胞可能是通過遺傳學和表遺傳學改變，使細胞周期、細胞凋亡失控獲得了致癌性而形成； 還可能通過上述改變,使增殖祖細胞(progenitor) 獲得了自我更新和致癌性而成為癌干細胞, 兩種機制都可能起作用, 這取決于器官的位置。自我更新調節過程的失控,導致遺傳改變干細胞的擴增,是癌變過程早期的關鍵事件[5，83，86，87]。
只有很少量的癌干細胞才具有自我更新能力的,參與腫瘤維持和轉移,而其余的大部分癌細胞不具有這一能力，這就提示癌干細胞的消除對于腫瘤的治愈是必需的，因此需要改變目前的腫瘤研究策略，例如癌干細胞除可通過對稱分裂和不對稱分裂, 擴增和維持癌干細胞庫, 同時產生不同分化程度的癌細胞(異質性) ；還能通過對稱分裂產生2個祖細胞,如此可導致癌干細胞的耗盡, 促進這類分裂可望成為新的腫瘤治療途徑[5，87]。
⑶ 癌變的體細胞突變理論與癌干細胞理論的比較 表1比較了癌變的體細胞突變理論與癌干細胞理論,可見從癌變的靶細胞與機制,以及癌的細胞起源與治療策略均有重大差別,這里僅就目前臨床最為關注的轉移性腫瘤療效差的原因是作一簡要討論。
根據體細胞突變理論, 每一個癌細胞都具有增殖和轉移能力,因此腫瘤治療應盡量多殺滅癌細胞,但根據幾十年來大量的臨床實踐證明 這一理論指導臨床治療效果有限，尤其是對已轉移的進展期癌癥。根據腫瘤干細胞理論, 所以有如此差的療效首先是腫瘤藥物篩選本身存在問題, 在小鼠模型中只要能使腫瘤縮小就認為有效, 此時很可能大量殺滅的是相對快周期的、不同分化程度的癌細胞, 而癌干細胞仍存活,日后引起腫瘤的復發與轉移；由于小鼠
表11-6 腫瘤體細胞突變理論與癌干細胞理論的比較
體細胞突變理
癌干細胞理論
癌變的靶細胞
所有體細胞細胞
很少量的干細胞或祖細胞
癌變的關鍵機制
增殖、凋亡的失控
干細胞自我更新能力的失控
癌的維持與轉移
所有癌細胞
很少量的癌干細胞
腫瘤異質性
癌細胞基因組的異質性
癌干細胞和不同分化程度的癌細胞
癌的治療策略
殺滅所有癌細胞
特異性地殺滅癌干細胞
的生存期不超過2年,這一問題不能被發現；其次,正常干細胞比非干細胞有較強的抗細胞毒
化療藥、放射線引起的細胞凋亡, 而且癌干細胞有更強的抗凋亡能力,這可能是因為多數癌干細胞處于G0期, 對周期特異性藥物不敏感；同時提高了轉運蛋白、p-糖蛋白和抗凋亡蛋白Bcl-2 的表達等, 從而增加了癌干細胞抗凋亡的能力, 使少量的癌干細胞得以生存，而成為復發和轉移的“種子”。這樣看來, 以往腫瘤療效差根本原因是靶細胞選錯了, 今后應開發癌干細胞特異性的靶向治療, 目前已取得了進展[5，87-89]。3.細胞間隙連接通訊
細胞間隙連接通訊(gap junctional intercellular communication, GJIC)是多細胞生物體內、普遍存在的一種通訊方式, 他參與細胞間信息通訊、離子和小信號分子在細胞間的轉運。 GJIC對細胞的生長、增殖和分化起重要的調控作用, 建立正常的GJI，是組織穩態的前提；細胞間隙連接通訊是引發包括癌在內的多種疾病 [90-92]。
Trosko等長期從事細胞間隙連接細胞間通訊的研究, 認為 GJ IC 調節細胞生長、分化和凋亡； 癌變是多階段、多機 制的過程, GJ IC 參與腫瘤發生的各個階段, 其中在促進階段已起始細胞的克隆擴增是癌變的限速因素, 實驗證明促進因子作用的重要機制之一就是抑制GJIC；綠茶通過防止五氯苯酚促進劑引發的GJ IC 下降, 從而拮抗其誘發小鼠肝癌的發生[5,93,94]。
腫瘤細胞和轉化細胞普遍存在細胞間隙連接通訊的缺陷, 主要表現在腫瘤細胞間的同型GJIC減少, 腫瘤細胞與周圍正常細胞間的異型GJIC選擇性喪失, 從而使腫瘤細胞脫離機體的調控, 導致腫瘤細胞無限增殖；在人乳房腺癌研究中發現，失去GJIC與其轉移能力相關；GJIC的結構蛋白是連接蛋白（connexin），在侵襲時連接蛋白能增加癌細胞的附著于間質和遷移；反之，細胞間隙連接通訊恢復，則與腫瘤的生長控制和轉化表型的抑制相關[90，95]。4．組織結構場理論和微環境
在過去的50年生物學界基因論占主導地位，認為基因控制發育程序，并決定了人體的健康或疾病狀態；認為癌變是體細胞突變導致細胞增殖和凋亡失控的結果。隨著新的實驗事實的積累，一些作者提出組織結構埸理論(tissue organization field theory TOFT)，認為癌是超細胞水平的、三維空間的組織結構異常的疾病，類似于發育異常的問題[95,96]。值得關注這一理論的臨床實踐事實的是，腫瘤的組織結構受到嚴重的破壞，腫瘤標本的組織病理學診斷仍是現今腫瘤診斷的“黃金”標準，這也間接說明，組織結構的改變在癌變過程中的重要性和特異性。
近10多年來，一些學者把癌變的研究重點由細胞內轉移到研究上皮細胞與間質細胞、細胞外基質間的相互作用，發現癌變常起因于（但不是必然）發生在癌的實質功能組織與周圍連接組織的間質之間的細胞通訊的缺陷；致癌劑作用于間質細胞和細胞基質，如將正常大鼠乳腺上皮細胞移植至鄰近已用化學致癌劑或輻射處理的基質部位，此前已清除局部的上皮細胞，結果癌的的發生率明顯高于對照[96，97]。
一些作者認為，癌變的關鍵事件不僅包括細胞增殖、凋亡的失控，而且有細胞微環境、細胞運動性和組織自穩性等的改變。近年來關于腫瘤微環境的研究日益增多，認為微環境的改變是癌變的關鍵因素，并決定每一癌變階段的時間長短，有時甚至可逆轉癌變過程。微環境還可影響轉化細胞的增殖速度、癌變過程的總時間及其腫瘤發生的潛伏期[95，98]。
細胞的微環境參與癌變過程的分子基礎尚不清楚。表遺傳學改變參與細胞癌變過程現已明確，因此發現非癌的間質細胞也存在表遺傳學改變，值得深入研究。有作者在乳腺上皮細胞、肌上皮細胞和間質成纖維細胞的對比研究表明，在乳腺癌發生過程中，不同的表遺傳學改變以腫瘤階段、細胞類型特異性的方式發生在所有3種細胞類型。這些提示表遺傳學改變，在乳腺癌異常的細胞微環境維持中發揮作用，提示撤除引發表遺傳學改變的起動因子，可望是有前景的治療策略[99-101]。
第四節 致癌因子的分類及其作用的表遺傳學機制
一、人類致癌因子的分類
人類的致癌因子復雜而多樣，有化學品及其混合物、物理和生物因子等，目前對他們有多種分類方法，常反映了他們的不同特性，故分別介紹如下。1． 致癌/環境因子對人類的致癌性聯合國衛生組織的國際癌癥研究署自1969年起根據評價的因素，邀請各國相關專家成立工作組，詳細討論已有研究資料，最后就各類物理、化學和生物因素對人類的致癌性作出評價；隨著新資料的積累，對部分因素可重新評價，致癌性分組會有升降。目前根據各類評價過的各類致癌因子，對人類致癌性 (流行病學調查和病例報告)、對實驗動物致癌性和遺傳毒性短期測試等資料，綜合評價后將評價因子分為四組5等：
1組為人類的致癌物，對人類致癌性的證據充分；
2組為人類的可能是致癌物，又分為兩等：
2A為人類很可能（probably）的致癌因子，他們對人類的致癌性證據有限，但對動物致癌性證據充分；。
2B為人類的有可能（possible）致癌因子，他們對人類的致癌性證據有限，同時對動物致癌性證據也不充分；。
3組：現有的證據尚不能對人類的致癌性進行分級評價；
4組：對人類可能是非致癌物。
2009年初國際癌癥研究署公布了所評價的935種各類因子，其中屬于肯定對人類有致癌作用1組的有108種，屬于很可能對人類有致癌作用2A組的有63種，屬于可能對人類有致癌物作用2B組的有248種；不能對人類的致癌性進行分級評價的有515種；對人類可能是非致癌物有1種。在合計評價的935種因子中，對人類具有致癌和可能致癌作用的有416種[18,102]。
2．致癌因子的作用機制與方式
這一分類多用于化學致癌劑，根據致癌劑作用機制能否與DNA反應，分為兩大類：遺傳毒（性）致癌劑和非遺傳毒（性）致癌劑；但應指出，正如不是所有的致癌劑具有誘變性一樣，也不是所有的誘變劑具有致癌性[102，103]。
⑴ 遺傳毒性致癌物（genotoxic carcinogen GTC） 能與DNA反應，造成DNA損傷；根據是否需要代謝活化才有致癌能力，遺傳毒致癌劑又可分為直接與間接兩類[102，103]。
① 直接致癌物 這類化學品不經過代謝活化即具有致癌活性，他們的化學結構的固有親電子活性，能與親核大分子(包括DNA)共價結合形成加合物(adduct)。這類物質絕大多數是合成的有機物，如內酯類的β-丙烯內酯、芥子氣和活性鹵代烴類等。
② 間接致癌物（前致癌物） 大多數致癌物必須經代謝活化才具有致癌活性，稱為
間接致癌物，在其活化前稱為前致癌物(procarcinogen)，代謝后的活性產物稱為終致癌物(ultimate carcinogen)。天然前致癌物主要有黃曲霉毒素、環孢素A、煙草和煙草煙霧、檳榔及酒精飲料；人工合成的前致癌物主要有：多環或雜環芳烴類如苯并（a）芘、3-甲基膽蒽，單環芳香胺類如鄰甲苯胺等，雙環或多環芳香胺類如聯苯胺等。
⑵ 非遺傳毒性致癌物（non-genotoxic carcinogen NGTC）：這一類致癌物經過致突變試驗證明，不能與DNA發生反應，主要包括：
① 促進劑 雖不能單獨致癌，但能促進亞致癌劑量的致癌劑啟動癌變過程，如TPA是小鼠皮膚癌誘發試驗的促癌劑；苯巴比妥對大鼠肝癌有促癌作用；色氨酸和糖精對膀胱癌有促癌作用；此類化學品還有丁基羥甲苯、DDT、七氯和四氯二苯并對二惡英（TCDD）等。
② 激素 多年前就已發現雌性激素可引起動物腫瘤，一般認為長時間在體內維持高水平激素，可在內分泌敏感器官中誘發腫瘤。如孕婦使用雌性激素（已烯雌酚）保胎可能使其女兒在青春期發生陰道透明細胞癌；有些物質雖不是激素，但干擾內分泌系統而致癌，如3-氨基三唑可誘發大鼠甲狀腺腫瘤。③ 細胞毒物 能導致細胞死亡的物質可引起代償性增生，最終可能誘發生腫瘤，但確切的機制尚不清楚，如氮川三乙酸能將血液中鋅進帶入腎臟，由于鋅的毒性造成細胞死亡，結果引起增生和腎腫瘤。
④ 免疫抑制劑 免疫抑制過程從多方面影響腫瘤形成，如硫唑嘌呤、6-巰基嘌呤等免疫抑制劑或免疫血清均能使動物和人發生白血病或淋巴瘤，但很少發生實體腫瘤。⑤ 固態物質 動物皮下包埋塑料薄片后，經過較長的潛伏期，可導致肉瘤形成。固體的化學成分并不重要，重要的是薄片大小和形狀，光滑者比粗糙者更有效，有孔的比無孔的效果差。石棉在人和動物的胸膜表面可引起胸膜間皮瘤。
⑥ 過氧化物酶體增生因子 能使嚙齒動物肝臟中的過氧化物酶體增生的各種物質稱為過氧化物酶體增生因子，可誘發肝腫瘤，如降血脂藥安妥明、降脂異丙酯、增塑劑二-苯二甲酸酯和有機溶劑1，1，2-三氯乙烯等，其作用較為復雜，可能與肝過氧化物酶體增多，導致活性氧基增加，致使 DNA損傷并啟動致癌過程。
一些重金屬等無機化合物也有致癌作用，如鈾、鐳和氡等致癌，可能因其放射線；重金屬如鎳、鉻、砷和鈦等致癌機制比較復雜，如鎳在成組的遺傳毒性短期測試中，顯示無或弱遺傳毒性，是非遺傳毒性致癌劑，但可顯著的表遺傳學改變；砷雖不能誘發點突變，但能誘發染色體畸變以及表遺傳學改變；還有一些化合物對其致癌機制研究尚不夠充分，目前未進行分類[102-104]。
3．致癌劑分類的新觀點與風險管理將致癌劑量可分為遺傳毒性和非遺傳毒性致癌劑，最重要目的是用于致癌劑的風險管理，目前對非遺傳毒性致癌劑采用閾值法或允許暴露水平管理，即在這一暴露水平下沒有發現相關人癌的風險；對遺傳毒性致癌劑采用非閾值法進行管理，對于一些典型的、與DNA反應的遺傳毒性致癌因子如電離輻射、AFB1和煙草中特異性的亞硝基酮類致癌劑，研究已表明沒有閾值的劑量-效應關系，可采用線性無閾值（linear nonthreshold LNT)外推至低劑量區，此時是合理和科學的；然而其他一些的致癌劑在低劑量區的劑量-效應關系尚沒有充分研究，故隨著研究的深入，發現一些不符合線性無閾值的推測，因此提出了致癌劑分類的新觀點[105，106]。
以往分類為遺傳毒性致癌劑的化學品，不僅包括了誘發基因點突變的致癌劑，也包括能誘發各類染色體畸變的致癌劑。對于只誘發染色體畸變化學品，它們僅在毒性、高劑量時產生致癌作用，這類非DNA反應的基因毒劑如拓樸異構酶抑制劑、紡錘體抑制劑，應認可存在實際閾值；對于非整倍體劑（能誘發非整倍體、染色體丟失和不分離）的閾值也應被確認；斷裂劑也有閾值，如拓樸異構酶毒物或基于活性氧的機制；由紫外和電離輻射、以及缺氧或氧增多產生的活性氧基團（reactive oxygen species ROS)所介導的癌變，也應有實際閾值。這些研究表明，應根據不同的作用模式考慮相應的致癌風險的管理方式（表11-7）。
表11-7 化學致癌劑的新分類與管理模式（104，105）
化學致癌劑遺傳毒性的
與DNA反應，誘發基因突變
● 與DNA反應明確,能起動, ,如VC、DEN、 AA、AFB1和NNK等
無閾值,適用LNT模式
● DNA反應性不明確, 如丙烯睛丙烯酰胺和砷等.
非典型狀況, LNT為錯誤假設● 弱基因毒性, 為致癌的第二位的機制, 涉及細胞毒性,如甲醛, 醋酸乙烯等.
實用/近似的閾值與DNA無反應，僅誘發染色體水平的改變
● 引發染色體畸變的, 如紡錘體毒劑、非整倍體毒劑、拓樸異構酶抑制劑等。
正確/理想的閾值
非遺傳毒性的 不誘發基因突變和染色體畸變
● 涉及表遺傳學、細胞間隙連接通訊和微環境等改變，如激素、腫瘤促進劑和TCDD等
正確/理想的閾值
注：VC vincristine 長春新堿, DEN diethylinitrosamine 二乙基亞硝胺, AFB1 aflatoxin B1 黃曲霉毒素B1, AAF 2-acetylaminofluorene 2-乙酰氨基芴, NNK N-methyl-nitrosopyridyl butanone N-甲基-亞硝基吡啶丁酮，TCDD Tetrachlorodibenzodioxin 或 dioxin 四氧二苯二氧雜環己二烯
二、致癌劑作用的表遺傳學機制
回顧本章關于癌變機制和致癌劑分類的討論，以及癌癥防治實踐尚未取得重大突破，深感體細胞突變理論仍有許多不足乃至錯誤,需要修正與發展，這就應及時補充新的理論和研究成果，才能不斷完善對癌變機制的認識，提高臨床防治水平。癌變表遺傳學機制的研究發展迅速，現就基本原理和以一些代表性的致癌因子為例，概要其近年來的進展。遺傳學信息不僅包括DNA的線性序列，而且包括了染色質的表遺傳學修飾，其中有DNA甲基化以及與DNA結合組蛋白的多種共價修飾。這些表遺傳學標志改變染色質結構，影響基因表達。通常DAN甲基化觸發組蛋白的去乙酰化、染色質凝集和基因沉默。基因組差別的甲基化胞嘧啶決定了每一種組織類型和疾病狀態的特異、各別的模式[106]。
環境應激因子包括各類致癌的化學品、物理因子、微生物和病毒的暴露，能改變細胞的表遺傳學模式，進而引起基因活性和細胞表型的改變。由于DNA甲基化和組蛋白修飾和表遺傳學改變，能在細胞世代間遺傳，隨著時間推移改變的表遺傳學模式可在組織中積累起來，一些異常表型被固定；近來有證據顯示，表遺傳學改變發生在遺傳學改變之前，進而引發遺傳學改變。這樣在致癌因子的作用下，通過表遺傳學和遺傳學機制，引發一組原癌基因的活化和腫瘤抑制基因滅活，最終將導致腫瘤的發生[106,107]。表11-8簡要說明各類致癌因子作用的表遺傳學機制，從表可見不僅非遺傳毒性致癌劑通過表遺傳學機制誘發腫瘤，而且典型的遺傳毒性致癌因子如吸煙、AFB1和電離輻射等，以及生物致癌因子都誘發表遺傳學改變，有的還被證明發生在癌變過程的早期階段，具有原發意義。因此，加強癌變過程中表遺傳學機制的研究是十分重要的。
表11-8 各類環境因子致癌的可能表遺傳學機制
致癌因子
及其分類
誘發的表遺傳學改變
參考
資料
吸煙 / GTC
引起DAPK,p16,RASSF1A等癌相關基因啟動子的高甲基化
108,109
AFB1 / GTC
引起RASSF1A, p16,GSTP1等基因啟動子高甲基化
110，111
AAA / GTC
整個基因組和LINE-1特異性的組蛋白H4K21三甲基化和p16基因的高甲基化
112
他莫昔芬/ GTC
在癌變早期引發細胞的表遺傳學重編程，LINE-1和癌基因c-myc逐漸的的甲基化丟失116
砷/ GTC
引發p53,p16基因高甲基化和基因組低甲基化
117
電離輻射/ GTC
引發基因組不穩定性，并有周邊和跨代效應,通過表遺傳學機制實現,如DNA甲基化、miRNA改變和和有害逆轉錄因子的低甲基化
120,121
乙醇/ NGTC
耗盡SAM引發基因組低甲基化；乙醇的代謝產物乙醛為HBV病毒和AFB1的輔致癌物
113
二噁英/ NGTC
顯著的腫瘤促進作用，需通過高甲基化沉默p16,p53基因 114
苯巴比妥/ NGTC
引發基因組大量的甲基化異常改變，并參與腫瘤發生 
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