癌變的體細胞突變理論回顧與挑戰

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癌變畸變突變 CARCINO GENESIS ,TERATO GENESIS & MUTA GENESIS
O7 1 月 第19 卷第1 期

專家述評

編者語:
“批評的態度可以被看成是有意識地使我們的理論和假說先代替我們經受生存選擇。它給了我們一個機會來去掉不合理的假說。” ———卡爾·波普爵士(Sir KARL POPPER)

近五十年來,在癌變機制中占據主導地位的是“體細胞突變理論”,癌被認為是體細胞突變積累的結果。在這一理論指導下,各國政府投入了大量的金錢,科學家們耗費了無窮的精力,然而回報是令人沮喪的。迄今為止,人類常見的癌變如肺癌、乳腺癌、結腸癌和前列腺癌轉移患者的治愈率仍然停留在數十年前的水平。這不得不引起人們的反思“, 體細胞突變理論”正確嗎? 為回答這一問題,本刊邀請腫瘤學專家薛開先教授撰寫了“癌變的體細胞突變理論回顧與挑戰”一文。薛開先教授用他豐富的學識,敏銳的視覺,總結了近年相關領域的最新研究成果,對統治癌變研究數十年的這一基礎理論提出了質疑。本刊特向全國讀者推薦此文,以期拓寬思路,引起 大家的關注和討論。

癌變的體細胞突變理論回顧與挑戰

薛開先

(江蘇省腫瘤防治研究所,遺傳學研究室,江蘇南京210009)
收稿日期: 2006 - 11 - 28 ; 修訂日期: 2006 - 11 - 30

作者簡介: 薛開先(1939 - ) 江蘇省如皋縣人,研究員。1962、1965 年復旦大學本科、武漢大學研究生畢業。曾任江蘇省腫瘤防治研究所遺傳學研究室主任,中國環境誘變劑學會致突變專業委員會主任委員,江蘇省環境誘變劑學會理事長。著述130 余篇,專著5 冊,獲國家、省部級等獎勵14
項。在國內外首先建立人體內微量血微核測試法; 在國內外首先發現,β胡蘿卜素立體異構體在其遺傳毒性和抗遺傳毒性中起關鍵作用;首次在人群水平證實,大量飲酒可增加吸煙的遺傳毒性,長期飲綠茶可拮抗吸煙毒性。上述貢獻被“Who’ s Who" 2006 - 2007 醫學衛生版收錄。
Tel : 86 - 025 - 83283482 E- mail : xuekx@yahoo. com.

【摘要】過去的50 年, 癌變的體細胞突變理論為主流, 盡管取得了不少成果, 但腫瘤防治未獲重大突破, 提示該工作假說存在問題, 根據腫瘤表遺傳學和干細胞的研究進展, 至少有如下幾個方面: ⑴ 癌細胞起源基本上錯了, 不是每個體細胞, 很可能僅是干細胞或早期祖細胞; ⑵ 不是每個癌細胞,很可能僅有癌干細胞才有增殖和轉移的能力; ⑶ 癌變機制對了一半,不僅有突變、而且有表遺傳學改變。上述理論上的突破,必將為腫瘤防治的突破帶來新的機遇。
【關鍵詞】腫瘤; 體細胞突變; 癌變機制
中圖分類號: R730. 231 文獻標識碼: A 文章編號: 1004 - 616X(2007) 01 - 0001 - 03
近五十年來癌變的體細胞突變理論占主導地位,認為癌是體細胞突變積累的結果,盡管在理論上取得眾多成果,但也暴露出不少問題;另一方面,在這一理論指導下腫瘤臨床治療未能取得重大突破,在過去幾十年4 種常見的癌:肺、乳腺、結腸和前列腺癌轉移患者的生存率幾乎沒有顯著改變,反思中不斷有作者提出質疑。近十年來隨著腫瘤干細胞理論和表遺傳學等研究取得重大進展,體細胞突變理論面臨嚴峻的挑戰。
1 體細胞突變理論的回顧
1. 1 體細胞突變理論的歷史貢獻
根據腫瘤的體細胞突變理論, 腫瘤是從單個體細胞、經突變積累的多階段過程而形成;每一個癌細胞均有
形成新腫瘤的能力。這一理論在一段時間內所以得到普遍接受, 還因為獲得了不同方面證據的支持, 主要有: ①實驗證明, 多數腫瘤是單細胞克隆起源; ② 腫瘤細胞存在大量的基因突變和染色體畸變, 所引起原癌基因的活化和腫瘤抑制基因的滅活, 可導致正常細胞周期和凋亡的失控。先后發現了30 多種腫瘤抑制基因和100 多種癌基因; ③ 家族或遺傳性癌綜合征多為腫瘤抑制基因種系突變所引起; ④ 在一定環境條件下個體腫瘤易感性, 是由個體基因型的多態性所決定; ⑤ 大部分致癌劑是誘變劑,并發現致癌劑與DNA分子結合形成加合物。上述腫瘤分子遺傳學的研究促進了整個分子生物學的發展; 同時還在一定程度上也促成了人類基因組計劃和后續計劃的提出和實施。科學假說價值的一個重要方面, 看是否促進了相關問題的研究和學科發展, 因此從這個意義上說, 體細胞突變理論對現代分子生物學和腫瘤學的發
展作出過重要貢獻。
1. 2 不符合體細胞突變理論的實驗事實積累
隨著研究深入,積累了不少實驗事實不符合體細胞突變理論, 它們結合起來足以對現行理論提出質疑, 主
要事實有:
⑴ 化學品的致癌作用與致突變作用一致性的研究結果不穩定, 從90%到僅約50%均有報告, 其中包括象
TCDD(四氯二苯二惡因) 這樣強的致癌劑, 即使用最現代的方法亦不能確證為誘變劑。這明確提示,對于非遺傳毒致癌劑存在其他的致癌機制; 已有作者提出, 它們是對表遺傳學機制、間隙連接細胞間通訊(GJ IC) 等作用的結果。
⑵ 任何材料的光滑薄片植入小鼠皮下, 可誘發肉瘤;如薄片的表面適當地粗糙,就不會有腫瘤形成。顯然
這一實驗事實很難用突變理論解釋。有作者認為這是組織結構紊亂,或是創傷、炎癥引起表遺傳學改變的結果。
⑶ 應用大鼠乳腺組織重組模型和化學誘變劑處理的研究表明,乳腺上皮細胞的惡性轉化僅發生在體內用亞硝基甲基脲(NMU) 處理的間質,而與上皮細胞本身是否受處理無關, 可見間質是原始的靶, 異常的間質與上皮細胞的相互作用是轉化的關鍵;在這個模型中觀察到的Ha-ras-1 基因突變不是必需的,也不足以起動癌變。
⑷ 體細胞突變是偶然、頻率很低的事件, 然而用致癌劑處理組織或培養的正常的細胞時,觀察到大部分甚至全部細胞發生改變, 使之對致癌劑的轉化超敏; 進而呈現對致癌劑毒性的耐藥性,看來這些是靶細胞的適應性改變。目前已積累了相當多類似觀察,故有作者認為癌是從一片發生了適應性改變的組織中起始,而不是由偶發的突變事件引起。
⑸ 一些癌癥在沒有治療的情況下自然消退, 這在腫瘤臨床是早已有確證的事實, 盡管發生率很低; 但在小兒ⅣS 期的神經母細胞瘤較為常見, 在少數病例經病理研究證實, 是神經母細胞自發成熟而出現消退, 腫瘤通過分化逆轉為正常表型很難用突變理論來解釋;另一方面實驗研究表明, 來自小鼠惡性畸胎瘤的單個癌細胞被注射進胚泡, 如此發育而成的嵌合小鼠, 來自腫瘤的細胞參與許多正常組織的分化; 癌細胞性染色體組成為XY, 參與生殖系發育并形成有生殖功能的精子, 生出明顯正常的第二代。因此, 作者認為細胞的惡性轉化是通過組織紊亂導致的基因表達異常, 而不是基因結構的改變。

2 體細胞突變理論面臨的挑戰
隨著不符合體細胞突變理論事實的增加,近年來已
有多組學者提出了不同的癌變機制, 現簡介其中主要
幾種。
2. 1 癌干細胞理論
癌干細胞理論是近年來的研究熱點, 隨著白血病、乳腺癌和腦腫瘤等癌干細胞的純化鑒定,日益增多的作
者開始接受了這一理論。現作重點簡介,并與體細胞突變理論比較。
2. 1. 1 干細胞干細胞具有自我更新能力和多
向分化潛能的細胞群體, 可分為胚胎干細胞和成體(組織) 干細胞。胚胎干細胞起源于胚泡的內細胞群,可無限制地增殖并能分化形成所有三胚層的組織;成體干細胞位于特定器官組織的微環境(niche 微生態龕) 中, 占組織細胞的很小一部分, 可增殖、分化成為所在器官的數種或1 種類型的成熟細胞, 更新、修復衰老或損傷的組織。干細胞通過對稱分裂產生2 個相同的干細胞(自我更新) , 在必要時擴大干細胞庫; 通過不對稱分裂產生1個干細胞和1 個祖細胞。祖細胞經有限增殖(失去自我更新能力) 最終分化為成熟細胞, 在組織中分化和和分化中的細胞占絕大多數。
2. 1. 2 癌干細胞理論癌干細胞理論包括兩個最重要的方面: ⑴ 癌干細胞起源于類似組織干細胞
的、具有自我更新能力的一小群細胞, 通過遺傳學和表遺傳學改變獲得了致癌性而形成; 還可能通過上述改變,增殖祖細胞(progenitor) 獲得了自我更新和致癌性而成為癌干細胞, 兩種機制都可能起作用, 這取決于器官的位置。自我更新調節過程的失控,導致干細胞的擴增,是癌變過程早期的關鍵事件。⑵只有很少量的癌干細胞才具有自我更新能力的,參與腫瘤維持和轉移,而其余的大部分癌細胞不具有這一能力。與組織干細胞一樣,癌干細胞除可通過對稱分裂和不對稱分裂, 擴增和維持癌干細胞庫, 和產生不同分化程度的癌細胞(異質性) 外,還可通過對稱分裂產生2 個祖細胞, 這可導致癌干細胞的耗盡, 促進這類分裂
可望成為新的腫瘤治療策略。
2. 1. 3 癌變的體細胞突變理論與癌干細胞理論的比較表1 比較了癌變的體細胞突變理論與癌干細胞理
論, 可見從癌變的靶細胞與機制, 以及癌的細胞起源與治療策略均有重大差別,這里僅就目前臨床最為關注的轉移性腫瘤療效差的原因是作一簡要討論。
根據體細胞突變理論, 每一個癌細胞都具有增殖和轉移能力,因此腫瘤治療應盡量多殺滅癌細胞,但根據幾十年來、大量的臨床實踐證明這一理論并未奏效。根據腫瘤干細胞理論, 所以有如此差的療效首先是腫瘤藥物篩選本身存在問題, 在小鼠模型中只要能使腫瘤縮小就認為有效, 此時很可能殺滅的是相對快周期的、不同分化程度的癌細胞, 而癌干細胞仍存活, 日后引起腫瘤的復發與轉移;由于小鼠的生存期不超過2 年,這一問題不能被發現。其次, 正常干細胞比非干細胞有較強的抗細胞毒化療藥、放射線引發的細胞凋亡, 而且癌干細胞有更強的抗凋亡能力, 這可能是因為多數癌干細胞處于G0期, 對周期特異性藥物不敏感; 同時提高了轉運蛋白、p-糖蛋白和抗凋亡蛋白Bcl-2 的表達等, 從而增加了癌干細胞抗凋亡的能力, 使之生存而成為復發和轉移的“種子”。這樣看來, 以往腫瘤療效差根本原因是靶細胞錯
了, 今后應開發癌干細胞特異性的靶向治療, 目前已取得了進展。
2. 2 癌變的表遺傳學機制 近幾年來不斷增多的腫瘤體細胞突變理論癌干細胞理論癌變的靶細胞
癌變的關鍵機制癌的維持與轉移腫瘤異質性癌的治療策略所有體細胞增殖、凋亡的失控所有癌細胞癌細胞基因組的異質性殺滅所有癌細胞很少量的干細胞或祖細胞干細胞自我更新能力的失控很少量的癌干細胞癌干細胞和不同分化程度的癌細胞特異性地殺滅癌干細胞表1 腫瘤體細胞突變理論與癌干細胞理論的比較資料表明, 關于癌變機制不僅有基因突變和染色體畸變,而且有表遺傳學改變,后者是沒有DNA 序列變化的可遺傳的表達改變,其分子機制有DNA 甲基化、組蛋白修飾和染色質構型的改變等,它們同樣可以引起癌基因的活化和腫瘤抑制基因的滅活。隨著研究的迅速進展,癌變的表遺傳學機制已得到廣泛的承認,并認為癌癥是遺傳學和表遺傳學疾病。腫瘤表遺傳學研究不僅為癌變機制、而且為腫瘤風險評價、早期診斷、監測、預后和新藥開發等展現了全新的領域。最近提出了腫瘤發生表遺傳學祖細胞起源的理論,認為癌變最早階段不是基因突變引發的起始,而是干細胞/ 祖細胞的表遺傳學改變。
2. 3 細胞間隙連接細胞間通訊 Trosko 等長期從事細胞間隙連接細胞間通訊(gap junction intercellular communication GJ IC) 的研究, 認為
GJ IC 調節細胞生長、分化和凋亡; 癌變是多階段、多機制的過程, GJ IC 參與腫瘤發生的各個階段, 其中在促進階段已起始細胞的克隆擴增, 是癌變的限速因素, 實驗證明促進因子作用的重要機制之一就是抑制GJ IC; 還發現在人乳房腺癌中失去GJ IC 與其轉移能力相關; 綠茶通過防止五氯苯酚促進劑引發的GJ IC 下降, 從而拮抗其誘發小鼠肝癌的發生。
2. 4 組織結構場理論(tissue organization fieldtheory) 該理論認為, 把孟德爾基因簡約為DNA、把腫瘤僅
置于復雜的生物學體系的細胞和亞細胞水平是不確切的, 癌變是組織結構的問題, 致癌劑最初的作用是紊亂器官中實質和間質細胞間的相互作用科學的發展孕育著突破, 從學科發展史看來, 上述癌變理論的提出,不過是對癌癥如此復雜病理現象認識長河中的幾朵浪花, 但畢竟使我們更接近真理, 在對癌
癥的攻堅戰中又前進了一步, 值得我們關注, 或許能提供新的工作假說,促進研究的進展。

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